SINDROME SINDROME ANTIFOSFOLIPIANTIFOSFOLIPI

DODO

Dr. LEOPOLDO ASCENCIO PADILLADr. LEOPOLDO ASCENCIO PADILLA

ANTECEDENTESANTECEDENTES

1952 Conley y Hartman 1952 Conley y Hartman 1975 Nilsson y cols1975 Nilsson y cols 1980 Branch1980 Branch 1983 Harris y Hughes1983 Harris y Hughes 1987 Harris1987 Harris 1999 Simposio en Sapporo, Japon1999 Simposio en Sapporo, Japon

DEFINICIÓNDEFINICIÓN

Presencia de anticuerpos contra los Presencia de anticuerpos contra los fosfolípidos cargados negativamente fosfolípidos cargados negativamente (anticuerpos contra la cardiolipina, (anticuerpos contra la cardiolipina, anticoagulante lúpico o ambos) y los anticoagulante lúpico o ambos) y los síntomas clínicos incluyen trombosis síntomas clínicos incluyen trombosis venosa o arteriales, pérdida fetal venosa o arteriales, pérdida fetal recurrente y/o trombocitopeniarecurrente y/o trombocitopenia

CRITERIOS PARA SAFLCRITERIOS PARA SAFLCLÍNICOSCLÍNICOS

TROMBOSIS VASCULARTROMBOSIS VASCULAR Trombosis arterialTrombosis arterial Trombosis venosaTrombosis venosa Trombosis de pequeños vasosTrombosis de pequeños vasos

CRITERIOS PARA SAFLCRITERIOS PARA SAFLCLÍNICOSCLÍNICOS

Morbilidad en embarazoMorbilidad en embarazo Muerte inexplicada de un feto Muerte inexplicada de un feto

morfologicamente normal o despues de la morfologicamente normal o despues de la semana 10 de gestación.semana 10 de gestación.

Nacimiento prematuro de un neonato Nacimiento prematuro de un neonato morfologicamente normal o antes de la semana morfologicamente normal o antes de la semana 34 de gestación debido a preeclampsia severa, 34 de gestación debido a preeclampsia severa, eclampsia o insuficiencia placentaria severaeclampsia o insuficiencia placentaria severa

3 o mas abortos consecutivos inexplicables con 3 o mas abortos consecutivos inexplicables con exclusión de causas anatomicas geneticas u exclusión de causas anatomicas geneticas u hormonaleshormonales

CRITERIOS PARA SAFLCRITERIOS PARA SAFLLABORATORIOLABORATORIO

Anticuerpos anticardiolipina (aCL)Anticuerpos anticardiolipina (aCL)

Titulos medio o altos IgG y/o IgM, en 2 Titulos medio o altos IgG y/o IgM, en 2 o mas ocasiones con 6 semanas de o mas ocasiones con 6 semanas de diferenciadiferencia

Medición por ELISA de B2-Medición por ELISA de B2-glicoproneina I-dependiente de glicoproneina I-dependiente de anticuerpo anticardiolipinaanticuerpo anticardiolipina

CRITERIOS PARA SAFLCRITERIOS PARA SAFLLABORATORIOLABORATORIO

Anticoagulante lúpicoAnticoagulante lúpico Presente en plasma, en 2 o mas ocasiones Presente en plasma, en 2 o mas ocasiones

con 6 semanas de diferenciacon 6 semanas de diferencia Demostración de un Scrrening test de Demostración de un Scrrening test de

coagulación dependiente de fosfolipido coagulación dependiente de fosfolipido prolongado (TTP, tiempo de veneno de prolongado (TTP, tiempo de veneno de víbora de Rusell, TP)víbora de Rusell, TP)

Screening test prolongado con plaquetas Screening test prolongado con plaquetas normalesnormales

Correlación de screening test con un exceso Correlación de screening test con un exceso de fosfolipidosde fosfolipidos

Exclusión de otras coagulopatias(inhibidor Exclusión de otras coagulopatias(inhibidor factor VII, heparina)factor VII, heparina)

VDRL falso positivo no se considera un VDRL falso positivo no se considera un criteriocriterio

Los anticuerpos se dirigen al complejo Los anticuerpos se dirigen al complejo proteina-fosfolipidoproteina-fosfolipido

B2-glicoproteina I (apolopoproteina H)B2-glicoproteina I (apolopoproteina H) Anticoagulante naturalAnticoagulante natural Cofactor proteicoCofactor proteico

CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN

PRIMARIOPRIMARIO SECUNDARIOSECUNDARIO si se asocia a otra si se asocia a otra

enfermedad del tejido conectivo, enfermedad del tejido conectivo, principalmente LESprincipalmente LES

10% pacientes con LES presentan 10% pacientes con LES presentan SAFLSAFL

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

Títulos bajos de anticuerpo Títulos bajos de anticuerpo anticardiolipina están presentes en 2 anticardiolipina están presentes en 2 a 6.5% de donadores normales.a 6.5% de donadores normales.

Titulos altos o anticoagulante lúpico Titulos altos o anticoagulante lúpico en 0.4%en 0.4%

La prevalencia aumenta con la edadLa prevalencia aumenta con la edad 60-80% de SAFL primario son mujeres60-80% de SAFL primario son mujeres Enfermedad familiarEnfermedad familiar

B2-GLICOPROTEINA IB2-GLICOPROTEINA I

Proteina plasmatica altamente Proteina plasmatica altamente glucosiladaglucosilada

326 aminoacidos326 aminoacidos Peso molecular 50 KdaPeso molecular 50 Kda Concentración plasmatica 4 uM (0.2 Concentración plasmatica 4 uM (0.2

mg/ml)mg/ml) Sintesis en higadoSintesis en higado

PATOGÉNESISPATOGÉNESIS

Migración de fosfatidilserina Migración de fosfatidilserina Union de B2-glicoproteina I a Union de B2-glicoproteina I a

fosfatidilserinafosfatidilserina Anticuerpo AFL se une a B2-Anticuerpo AFL se une a B2-

glipoproteina I e induce adhesión de glipoproteina I e induce adhesión de moleculas y activa trombosis.moleculas y activa trombosis.

Anticuerpos AFL normales pueden Anticuerpos AFL normales pueden producir apoptosisproducir apoptosis

PATOGÉNESISPATOGÉNESIS

In vitro AFL adhieren leucocios a In vitro AFL adhieren leucocios a endotelioendotelio

En placenta AFL compite con anexin V En placenta AFL compite con anexin V produciendo trombosis intraplacentariaproduciendo trombosis intraplacentaria

Deficiencia hereditaria de proteinas C, Deficiencia hereditaria de proteinas C, S y antitrombina III o presencia de S y antitrombina III o presencia de factor V Leiden aumenta en riesgo de factor V Leiden aumenta en riesgo de trombosis.trombosis.

PATOGÉNESISPATOGÉNESIS

Interfiere en el equilibrio de Interfiere en el equilibrio de mecanismo de coagulación y mecanismo de coagulación y anticoagulación normalanticoagulación normal Interfiere con el complejo activador de la Interfiere con el complejo activador de la

protombinaprotombina Altera mecanismo fibrinolitico y Altera mecanismo fibrinolitico y

anticoagulación natural de la proteina Canticoagulación natural de la proteina C Causa deficiencia adquirida de proteina SCausa deficiencia adquirida de proteina S Inhibe producción de prostaciclinaInhibe producción de prostaciclina

MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES CLÍNICASCLÍNICAS

VASOOCLUSIVASVASOOCLUSIVAS Trombosis venosaTrombosis venosa Oclusión arterialOclusión arterial Livedo reticularLivedo reticular Úlcera en piernasÚlcera en piernas Hipertensión Hipertensión

pulmonarpulmonar Perdida fetal Perdida fetal

repetidarepetida

HEMOCITOPENIASHEMOCITOPENIAS TrombocitopeniaTrombocitopenia Anemia hemolíticaAnemia hemolítica NeutropeniaNeutropenia

SNCSNCmielitis mielitis transversatransversa

IMPLICACIONES OBSTÉTRICAS IMPLICACIONES OBSTÉTRICAS DE LOS ANTICUERPOS DE LOS ANTICUERPOS

ANTIFOSFOLIPIDOSANTIFOSFOLIPIDOS Pérdida gestacional Pérdida gestacional

Otras complicacionesOtras complicaciones Preeclampsia (18-48%)Preeclampsia (18-48%) Insuficiencia uteroplacentaria (30%)Insuficiencia uteroplacentaria (30%) Parto pretermino (33%)Parto pretermino (33%) Sufrimiento fetalSufrimiento fetal

CLASIFICACIÓN DE LAS CLASIFICACIÓN DE LAS PERDIDAS PERDIDAS

GESTACIONALESGESTACIONALES 50% concepciones termina en 50% concepciones termina en

fracaso gestacional.fracaso gestacional.

10-12% emb. reconocidos termina 10-12% emb. reconocidos termina en abortoen aborto

1% perdida gestacional recurrente1% perdida gestacional recurrente

CLASIFICACIÓN DE LAS CLASIFICACIÓN DE LAS PERDIDAS PERDIDAS

GESTACIONALESGESTACIONALES PREEMBRIONARIAPREEMBRIONARIA Concepción hasta 4ta semanaConcepción hasta 4ta semana

EMBRIONARIAEMBRIONARIA 5ta a 9na semana5ta a 9na semana

FETALFETAL De la 10ma hasta el partoDe la 10ma hasta el parto

¿ Que tipo de perdida ¿ Que tipo de perdida gestacional se vincula gestacional se vincula

con AFL?con AFL? ControversiaControversia

Segundo o principio de tercer Segundo o principio de tercer trimestretrimestre

Embrionaria o preembrionariaEmbrionaria o preembrionaria

MECANISMOS DE LA MECANISMOS DE LA PÉRDIDA GESTACIONAL PÉRDIDA GESTACIONAL

EN EL SAFLEN EL SAFL Muerte fetal en el SAFL prededida Muerte fetal en el SAFL prededida

por:por: Retraso de crecimientoRetraso de crecimiento OligohidramniosOligohidramnios Alteraciones en la FCFAlteraciones en la FCF Insuficiencia uteroplacentaria ramas Insuficiencia uteroplacentaria ramas

terminales de arteria uterinaterminales de arteria uterina

MECANISMOS DE LA MECANISMOS DE LA PÉRDIDA GESTACIONAL PÉRDIDA GESTACIONAL

EN EL SAFLEN EL SAFL Embarazo normalEmbarazo normal

Tejido muscular y elástico ausentes en la Tejido muscular y elástico ausentes en la túnica media de la pared arterial distaltúnica media de la pared arterial distal

Histopatología placentariaHistopatología placentaria Vasculopatía atípica de arterias espiralesVasculopatía atípica de arterias espirales Ausencia de cambios fisiológicos normales Ausencia de cambios fisiológicos normales

macrófagos cargados de lípidosmacrófagos cargados de lípidos Proliferación fibroblastica de la intimaProliferación fibroblastica de la intima

MECANISMOS MECANISMOS PROPUESTOS PERDIDA PROPUESTOS PERDIDA

GESTACIONAL x AFLGESTACIONAL x AFLBLANCOBLANCO

EicosanoidesEicosanoides

Antitrombina IIIAntitrombina III

Proteínas C y SProteínas C y S

MECANISMOMECANISMO

la producción la producción Prostaciclinas y Prostaciclinas y TBX TBX por cel por cel endotelialesendoteliales

Inhibe activación Inhibe activación ATIII dependiente ATIII dependiente heparinaheparina

Inhibición de la Inhibición de la activación de la vía activación de la vía proteinas C y Sproteinas C y S

MECANISMOS MECANISMOS PROPUESTOS PERDIDA PROPUESTOS PERDIDA

GESTACIONAL x AFLGESTACIONAL x AFL Células Células

endoteliales y endoteliales y plaquetasplaquetas

Anexina VAnexina V

Activación de celulas Activación de celulas endoteliales y endoteliales y plaquetas, aumento plaquetas, aumento de expresión de de expresión de moleculas de moleculas de adhesiónadhesión

Diminución de Diminución de producción anexina producción anexina V e inhibición de su V e inhibición de su función en la función en la placenta por placenta por anticuerpos AFLanticuerpos AFL

CLASIFICACIÓN DE CLASIFICACIÓN DE MUJERES CON SAFLMUJERES CON SAFL

SAFL definido o clásico:SAFL definido o clásico: Cifras intermedias-altas de LA, de aCL Cifras intermedias-altas de LA, de aCL

IgG o IgM y muerte fetalIgG o IgM y muerte fetal Perdida gestacional preembrionaria o Perdida gestacional preembrionaria o

embrionaria recurrenteembrionaria recurrente Trombosis o muerte neonatal despues Trombosis o muerte neonatal despues

del parto por PEE severa o sufrimiento del parto por PEE severa o sufrimiento fetalfetal

CLASIFICACIÓN DE CLASIFICACIÓN DE MUJERES CON SAFLMUJERES CON SAFL

Síndrome de cifras bajas de anticuerpos Síndrome de cifras bajas de anticuerpos IgG o IgM aCL relacionado con muerte IgG o IgM aCL relacionado con muerte fetal o pérdida gestacional recurrente fetal o pérdida gestacional recurrente preembrionaria o embrionaria.preembrionaria o embrionaria.

Sindrome de AFL diferente de LA y Sindrome de AFL diferente de LA y anticuerpos aCL relacionados con muerte anticuerpos aCL relacionados con muerte fetal o pérdida gestacional fetal o pérdida gestacional preembrionaria o embrionaria recurrente.preembrionaria o embrionaria recurrente.

TRATAMIENTO DEL SAFL TRATAMIENTO DEL SAFL DURANTE EL EMBARAZODURANTE EL EMBARAZO

Prevención de la pérdida gestacionalPrevención de la pérdida gestacional Prednisona dosis altas (40 mg/día) + Prednisona dosis altas (40 mg/día) +

aspirina dosis bajas (80 mg/día) éxito 60-aspirina dosis bajas (80 mg/día) éxito 60-70%70%

Heparina sódica no fraccionaria + Heparina sódica no fraccionaria + aspirina dosis bajas. (70%)aspirina dosis bajas. (70%)

Rai y cols, heparina Vs LDARai y cols, heparina Vs LDA Tasa de nacidos vivos mayor con heparinaTasa de nacidos vivos mayor con heparina

TRATAMIENTO DEL SAFL TRATAMIENTO DEL SAFL DURANTE EL EMBARAZODURANTE EL EMBARAZO

Tratamiento con heparina y LDATratamiento con heparina y LDA

Despues de comprobar un emb. Viable Despues de comprobar un emb. Viable por USGpor USG

No heparina + prednisona x No heparina + prednisona x osteoporosisosteoporosis

Uso de heparina sola o en combinación Uso de heparina sola o en combinación con LDAcon LDA

TRATAMIENTO DEL SAFL TRATAMIENTO DEL SAFL DURANTE EL EMBARAZODURANTE EL EMBARAZO

TROMBOPROFILAXISTROMBOPROFILAXIS Pctes con SAFL sin antecedentes de Pctes con SAFL sin antecedentes de

trombosis dosis profilacticas de 15,000 trombosis dosis profilacticas de 15,000 a 20,000 unidades/día durante la a 20,000 unidades/día durante la gestación.gestación.

Pctes con SAFL con antecedentes de Pctes con SAFL con antecedentes de trombosis anticoagulación total.trombosis anticoagulación total.

En el posparto cambiar a warfarina En el posparto cambiar a warfarina sódica.sódica.

TRATAMIENTO DEL SAFL TRATAMIENTO DEL SAFL DURANTE EL EMBARAZODURANTE EL EMBARAZO

Efectos secundarios heparina:Efectos secundarios heparina: HemorragiaHemorragia TrombocitopeniaTrombocitopenia OsteoporosisOsteoporosis

Uso de complementos de calcio y vit. DUso de complementos de calcio y vit. D Heparina bajo peso Heparina bajo peso

molecularmolecularhemorragiahemorragia Cambiar a heparina no fraccionada en sem. Cambiar a heparina no fraccionada en sem.

3636

TRATAMIENTO DEL SAFL TRATAMIENTO DEL SAFL DURANTE EL EMBARAZODURANTE EL EMBARAZO

TRATAMIENTO POSPARTOTRATAMIENTO POSPARTO

Tromboprofilaxis hasta la semana 6Tromboprofilaxis hasta la semana 6

Warfarina sódica hasta INR 2.5-3.0Warfarina sódica hasta INR 2.5-3.0

Anticonceptivos orales contraindicados.Anticonceptivos orales contraindicados.

TRATAMIENTO DEL SAFL TRATAMIENTO DEL SAFL DURANTE EL EMBARAZODURANTE EL EMBARAZO

TRATAMIENTO DE PACIENTES TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CIFRAS BAJAS DE CON CIFRAS BAJAS DE ANTICUERPOSANTICUERPOS

Tasa de supervivencia igual en el uso de Tasa de supervivencia igual en el uso de prednisona y LDA y LDA solaprednisona y LDA y LDA sola

No se requiere heparinaNo se requiere heparina

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA

““Anticueropos antifosfolipidos y problemas Anticueropos antifosfolipidos y problemas de la reprodución”CLINICAS de la reprodución”CLINICAS OBSTETRICAS Y GINECOLOGICAS, 1/2001OBSTETRICAS Y GINECOLOGICAS, 1/2001

Antiphospholipin antibody syndrome. Antiphospholipin antibody syndrome. Michael D. LocksbinMichael D. Locksbin

Sindrome de anticuerpos antifosfolipidos. Sindrome de anticuerpos antifosfolipidos. Asociación mexicana de reumatologiaAsociación mexicana de reumatologia

Randomised controlled trial of aspirin and Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies. Rai y cols. BMJ phospholipid antibodies. Rai y cols. BMJ 314;1997,253-257314;1997,253-257

CASO CLINICOCASO CLINICO

Paciente 29 añosPaciente 29 años AHF: rama paterna con DM, rama AHF: rama paterna con DM, rama

materna HASmaterna HAS APNP: originaria de Irapuato, APNP: originaria de Irapuato,

casada, estilistacasada, estilista APP: niega eventos quirúrgicos, APP: niega eventos quirúrgicos,

alérgicos traumáticos, enfermedades alérgicos traumáticos, enfermedades crónico degenerativas.crónico degenerativas.

CASO CLINICOCASO CLINICO

AGO: M: 13 años, R:28 x 4, regular, AGO: M: 13 años, R:28 x 4, regular, dismenorreica, IVSA: 14 años. G:4 dismenorreica, IVSA: 14 años. G:4 A:2 P:1A:2 P:1

Abortos espontaneos del primer Abortos espontaneos del primer trimestre con LUI complementariotrimestre con LUI complementario

FUP: hace 4 años de 36 sdg curso FUP: hace 4 años de 36 sdg curso con preeclampsia, peso 2500 gr. con preeclampsia, peso 2500 gr.

FUM: 20-10-07FUM: 20-10-07

CASO CLINICOCASO CLINICO

PA: Inicia con su control prenatal a PA: Inicia con su control prenatal a la semana 11 con una talla de 1.50 la semana 11 con una talla de 1.50 mt y peso de 53 kgmt y peso de 53 kg

TA de 130-80 mmHgTA de 130-80 mmHg LABs: Hb: 12 mg/dlLABs: Hb: 12 mg/dl Hto:34 PLT 147,000Hto:34 PLT 147,000 Glucosa:97Glucosa:97 Acido urico:2.9Acido urico:2.9

CASO CLINICOCASO CLINICO

Anticoagulante lupico positivoAnticoagulante lupico positivo Anticuerpos anticardiolipina IgG Anticuerpos anticardiolipina IgG

21.6 U21.6 U

Se inicia manejo con acido Se inicia manejo con acido acetilsalicilico 100 mg-díaacetilsalicilico 100 mg-día

Tamiz de glucosa semana 26 171 Tamiz de glucosa semana 26 171 mg-dlmg-dl

Curva glucosa: 83, 173, 133,100Curva glucosa: 83, 173, 133,100 Control prenatal a la semana 20, 24, 28, Control prenatal a la semana 20, 24, 28,

30, 32, con us que no reporta 30, 32, con us que no reporta malformacionesmalformaciones

La semana pasada acude a urgencias La semana pasada acude a urgencias cursando emb 33.4 sdg por cefalea, cursando emb 33.4 sdg por cefalea, fosfenos, acufenosfosfenos, acufenos

TA de 150/100. TA de 150/100. Labs: hb:9 mg/dl, PLT:100,000, acido Labs: hb:9 mg/dl, PLT:100,000, acido

urico:6.9urico:6.9

ConclusionesConclusiones

Enfermedad autoinmuneEnfermedad autoinmune Sapporo JaponSapporo Japon 1 criterio clinico1 criterio clinico 1 o 2 criterios lab1 o 2 criterios lab VDRL falso positivo no es criterioVDRL falso positivo no es criterio Se dirige a completo proteina Se dirige a completo proteina

fosfolipidofosfolipido Primaria o secundariaPrimaria o secundaria

Disminucion prostaciclinas y aumento Disminucion prostaciclinas y aumento tromboxanostromboxanos

Compiten con anexina VCompiten con anexina V Manifestaciones vasooclusivasManifestaciones vasooclusivas Manifestaciones hemocitopeniasManifestaciones hemocitopenias ComplicacionesComplicaciones Perdida gestacionalPerdida gestacional Prednisona y aspirinaPrednisona y aspirina Heparina y aspirinaHeparina y aspirina

“ “ Que mi esfuerzo compense mis Que mi esfuerzo compense mis debilidades”debilidades”

Adolfo HitlerAdolfo Hitler