UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTAFACULTAD DE MEDICINA HUMANA

MONOGRAFIA

INDUCCIÓN MOLECULAR EN LA FORMACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

CURSO : EMBRIOLOGIA

ESTUDIANTES:AGUILAR BEJAR FERNANDO CARRERA REBAZA JAIRO GONZALES RODRIGUEZ SHIRLEY JAVE LUGO SANTIAGOMADRID CASTRO JOSE MIGUEL BUENDIA LUIS ÑAHUIS ENCISO LIENPACHAS LUGO JANYRÉ

RESPONSABLE DEL CURSO: CECILIA MARIA MENA NAVARRO

LIMA - PERÚ

2015 –II1

INDICE

Introducción………………………………………………………………………… v

Capítulo 1

1.1. MEDULA ESPINAL……………………………………………..…… 6

1.1.1. Regulación molecular de la diferenciación nerviosa de la medula espinal

………………….…………………………………………………………………. 6

Capítulo 2

2.1. CEREBRO ………………….…………………………………………… 11

2.2. ROMBENCEFALO …………………………………………………….. 13

2.2.1. MIELENCEFALO ………………………………………………………. 13

2.2.2. METENCEFALO ……………………………………………………….. 14

2.2.3. CEREBELO …………………………………………………………….. 15

2.3. MESENCEFALO ………………………………………………………. 15

2.4. PROSENCEFALO …………………………………………………….. 16

2.4.1. DIENCEFALO …………………………………………………………. 16

2.4.1.1. TALAMO ………………………………………………………………. 17

2.4.1.2. HIPOTALAMO ……………………………………………………….. 19

2.4.1.3. SUBTALAMO ………………………………………………………… 21

2.4.1.4. EPITALAMO …………………………………………………………. 21

2.4.2. TELENCEFALO ……………………………………………………….. 21

2.5. MORFOGENESIS CEREBRAL ……………………………………….. 23

2.5.1. MODELO TOPOGRAFICO ………………………………………….. 25

2.5.2. MODELO TOPOLOGICO …………………………………………….. 25

2.6. MECANISMOS MOLECULARES QUE CONTROLAN LA REGIONALIZACION

2

DORSOVENTRAL …………………………………………………………….. 27

2.6.1. VENTRALIZACION ……………………………………………………. 28

2.6.2. DORSALIZACION …………………………………………………….. 29

2.7. MECANISMOS MOLECULARES QUE CONTROLAN LA REGIONALIZACION

ANTEROPOSTERIOR ……………………………………………………. 31

2.8. ¿COMO SE CONSTRUYE LA COMPLEJIDAD DEL CEREBRO? …… 32

Capítulo 3

3.1. PARES CRANEALES ……………………………………………………… 35

Conclusiones …………………………………………………………………… 36

Referencias Bibliograficas ……………………………………………………… 37

3

INDICE DE FIGURAS

Figura N°1: Evolución de la medula espinal ….........................………………6

Figura N°2: Evolución de la porción caudal de la médula espinal

…..........................................................................................……………… … 9

Figura N°3: Desarrollo del SNC ………………………………………………… 12

Figura N°4: Embriones humanos en diferentes estadíos ………………….. 23

Figura N°5: Modelo prosomérico ……………………………………………… 25

Figura N°6: Esquema de interacciones durante la inducción de la placa neural

……………………………………………………………………………………… 28

Figura N°7: Patrón de expresión génicos ……………………………………. 33

4

INTRODUCCIÓN

Para describir la formación del SNC se describen diferentes etapas clave como: la

gastrulación, la neuralización y el establecimiento de las vesículas primarias y

secundarias.

Durante la tercera semana de gestación en humanos se presenta un evento

importante denominado gastrulación. Durante este proceso el embrión pasa de

ser una estructura organizada en dos capas a una formada por tres capas

(ectodermo, mesodermo y endodermo). En esta etapa se presenta el primer

indicio de formación del sistema nervioso: el establecimiento de la placa neural.

La neuralización se presenta de dos formas: la neuralización primaria, que se da

en la parte anterior de la placa, y la neuralización secundaria, que se localiza en la

parte más posterior de la placa. En la primaria las células de la placa neural

proliferan y se elevan, hasta convertirse en los pliegues neurales, los cuales se

fusionan para formar el tubo neural. Durante la secundaria, el tubo se forma

inicialmente como una barra densa que posteriormente se ahueca hasta formar el

tubo neural secundario

La neuralización segmenta el ectodermo en tres grupos celulares: el que queda

directamente en el tubo, conocido como ectodermo neural o neuroectodermo; el

que cubre al tubo neural, llamado ectodermo no neural, y el que inicialmente se

ubica entre estos dos y posteriormente migra a distintos destinos.

El tubo neural se cierra a medida que los pliegues se encuentran en la línea

media dorsal. Simultáneamente a este cierre se da el desprendimiento o

delaminación y luego la migración de las CCN. Este evento es variable entre

especies; en algunas se lleva a cabo una vez se ha cerrado el tubo, mientras que

en otras empieza antes de la unión de los pliegues neurales. La misma

variabilidad aplica para la formación y el cierre del tubo, ya que no se da

simultáneamente a lo largo del eje anteroposterior, ni de la misma forma entre las

diferentes especies.

5

Los extremos abiertos del tubo neural son llamados neuroporo anterior y

posterior. Una vez ha finalizado el cierre de los neuroporos (día 26 de gestación

para el anterior y 28 para el posterior, aproximadamente), el tubo neural se ve

como un cilindro cerrado separado del ectodermo superficial y se da la

neuralización secundaria.

Esta neuralización también es variable entre especies: en el pollo se da caudal a

la somita 25, mientras que en el humano afecta solo la zona sacra (2,4). Otra

característica particular de la neuralización secundaria es que a pesar de que a

este nivel no se forman pliegues neurales, el tubo neural secundario sí ha

demostrado delaminar células de la cresta neural

Antes de finalizar el cierre del tubo neural inicia una diferenciación macroscópica.

Esta se da como cambios en el extremo anterior del tubo neural anterior, lo que

origina las vesículas primarias. Estas vesículas se identifican como: el cerebro

anterior o prosencéfalo, el cerebro medio o mesencéfalo y el cerebro posterior o

romboencáfalo, separadas entre ellas por valles o constricciones .El tubo neural

restante se transforma en la médula espinal. En mamíferos, esta termina antes

del final del canal vertebral y se prolonga en una cadena de tejido sin neuronas

llamado el filum terminal. Esta zona se caracteriza por que parece ser capaz de

generar células gliales y melanocitos, pero no neuronas.

La segmentación del tubo neural establece sitios como el istmo y la zona limitans

intratalámica, que se comportan como centros organizadores secundarios y

generan las señales moleculares que dan origen a los diferentes subtipos

celulares. En el momento de cierre del neuroporo posterior, las vesículas ópticas

se han extendido lateralmente a cada lado del prosencéfalo, específicamente en

el diencéfalo. Estas vesículas ópticas hacen parte de las vesículas secundarias.

El prosencéfalo se subdivide en dos vesículas secundarias, una anterior llamada

telencéfalo y una posterior, el diencéfalo. El telencéfalo forma los hemisferios

cerebrales con los ventrículos laterales; mientras el diencéfalo genera las

regiones talámicas e hipotalámicas y el tercer ventrículo. El mesencéfalo no se

divide y su luz origina al acueducto cerebral o acueducto de Silvio.

6

CAPITULO 1

1.1. MEDULA ESPINAL

En embriones del periodo somítico (25 pares) de 28 a 30 días, el canal se ha

cerrado, y el tubo neural formado es una estructura dorsoventral con sus caras

laterales engrosadas y las paredes de sus bordes dorsal y ventral, adelgazadas;

estas últimas reciben el nombre de placa de techo y de piso.

Fig. 1.  Evolución del desarrollo de la médula espinal.

Con el aumento de los neuroblastos en la capa del manto, a cada lado del tubo

neural se producen dos engrosamientos, uno ventral y otro dorsal. Los ventrales o

placas basales, que incluyen a las células motoras de las astas ventrales

(columnas grises anteriores o astas anteriores), forman las áreas motoras de la

médula espinal; mientras que los dorsales o placas alares, forman la áreas

sensitivas, compuestas por neuronas de asociación, que dan lugar a las columnas

grises posteriores o astas posteriores. Los engrosamientos ventrales son más

notorios, lo que provoca el estrechamiento del conducto central en esta zona, y la

aparición de un surco en la cara lateral que separa la zona ventral de la dorsal, el

surco limitante.

Entre las dos áreas señaladas se sitúan un grupo de neuronas que forma

después el asta lateral o intermedia, más pequeña, la cual contiene neuronas del

sistema nervioso autónomo.

7

Las placas del techo y del piso de la médula espinal permanecen delgadas; están

integradas por células ependimarias y neuroglia, no se forman neuroblastos y

sirven de paso a prolongaciones nerviosas dispuestas en fibras comisurales.

Como consecuencia del desarrollo de las placas basales a ambos lados y en

dirección ventral, en la superficie externa de la médula se establece el surco

ventral, en el que se aloja la arteria espinal anterior. Las placas alares se dirigen

hacia la línea media, donde se fusionan y forman el tabique medio posterior.

Durante el desarrollo y diferenciación de la médula espinal se producen cambios

de posición de la medula, con respecto al crecimiento de la columna vertebral.

Así, al comienzo del tercer mes (30 mm) se extiende hasta la región coccígea; el

mesodermo que la rodea da origen a los huesos y cartílagos de la columna

vertebral, que posteriormente crece en longitud más rápido que esta, lo que

conduce a que en el momento del nacimiento el extremo caudal de esta última

quede situado al nivel de la tercera vértebra lumbar y permanezca una zona

adelgazada en forma de filamento denominada filum terminalis, quedando unido

al periostio de la primera vértebra coccígea.

En el adulto, la médula espinal termina a la altura de L2-L3. El filum terminalis se

halla rodeado de fibras nerviosas que se extienden por el interior del canal

medular en la región lumbosacra, donde conforman la cola de caballo (cauda

equina).

La formación de la cola de caballo depende, fundamentalmente, de que los

nervios raquídeos, al principio, salen por los agujeros intervertebrales más

cercanos a su origen en la médula espinal, con una trayectoria casi transversal,

pero debido al crecimiento desigual entre la médula espinal y el raquis, los nervios

raquídeos toman una dirección caudal, desde su segmento de origen, ahora más

cefálico, hasta el agujero intervertebral por donde salen de la columna vertebral

situado mucho más caudal. La duramadre permanece unida a la columna

vertebral en la región coccígea. Las características señaladas resultan de interés

al realizar una punción lumbar, para no dañar la médula espinal.

8

Fig. 2. Evolución de la porción caudal de la médula espinal.

En cuanto a la incidencia geneticomolecular del desarrollo de la médula espinal,

inicialmente en el estadio de placa neural se expresan los factores de

transcripción PAX3, PAX7, MSX1 y MSX2. Este cuadro de expresión es alterado

por Shh expresado en la notocorda, así como las "proteínas morfogenéticas

óseas" (BMP4 y BMP7), expresados en el ectodermo no neural en el borde de la

placa neural. La señal de Shh reprime la expresión de PAX3 y PAX7 y de MSX1 y

MSX2; de este modo, en la región ventral se forma una placa del piso, la cual

también expresa Shh.

La expresión de BMP4 y BMP7 mantiene y regula a PAX3 y PAX7 en la mitad

dorsal del tubo neural, donde se forma después la placa alar. Estos factores de

transcripción son requeridos para la formación de las células de la cresta neural

en la cima de los pliegues neurales. El Shh producido por la placa del piso inhibe

la expresión de los genes PAX3 y PAX7 en la porción ventral de tubo neural.

1.1.1. EN REGULACIÓN MOLECULAR DEL DESARROLLO DE LA MEDULA ESPINAL

La región de la medula espinal en el periodo de la placa neural, toda la placa

expresa los factores de transcripción PAX3, PAX7, MSX1 y MSX2, los cuales

contienen homeodominios. Este patrón de expresión es alterado por sonic

hedgehog (SHH) expresado en la notocorda y las proteínas morfogénicas de

hueso 4 y 7 (BMP4 y BMP7) expresado en el ectodermo no neural en el borde de

la placa neural. La señal de SHH, reprime la expresión de PAX3 y PAX7, MSX1 y

MSX2.

9

Debido a esto SHH produce un efecto ventralizante sobre una región del tubo

neural. Esta región ventral luego adquiere la capacidad para formar una placa de

piso, que también expresa SHH y neuronas motoras en la placa basal. La

expresión de BMP4 y BMP7 mantienen y regulan en más a PAX3 y PAX7 en la

mitad dorsal del tubo neural, donde se formara la placa alar.

Estos dos genes son requeridos para la información de las células de la cresta

neural en los extremos de los pliegues neurales, pero sus funciones no son

claras, así como tampoco lo son la de los genes MSX, en dirección de neuronas

sensitivas en interneuronas. Sin embargo, su expresión a lo largo de toda la placa

neural en estados tempranos es esencial para la formación de tipos celulares

ventrales, a pesar de que en realidad, su expresión es excluida de las regiones

ventrales por SHH en estados tardíos. De este modo ellos le otorgan a los tipos

celulares ventrales competencia para responder apropiadamente a SHH y a otras

señales ventralizante. No obstante, otro gen PAX, PAX6 es expresado a lo largo

de los pliegues neurales que están elevando, excepto en la línea media y su

patrón se mantiene después del cierre del pliegue. A pesar de esto, el papel de

este gen no ha sido determinado.1,2

10

CAPITULO 2

2.1. CEREBRO

La función del cerebro surge de la integración precisa de las funciones

de las diferentes estructuras neurales. Así, la especial riqueza de la

actividad integral del cerebro depende del desarrollo de varias

subregiones anatómicas, cada una con su especificidad citológica y

preciso patrón de conexiones. Esto requiere el desarrollo estricto de

patrones en el espacio y el tiempo de los procesos moleculares y

celulares que construyen la estructura hipercompleja del sistema

nervioso central (SNC). En los últimos años, con minuciosos análisis

transcriptómicos (de expresión genética) del desarrollo neural, nos

hemos dado cuenta de que para el desarrollo normal del cerebro es

necesario un delicado equilibrio entre las secuencias espacio-

temporales de expresión de genes de desarrollo. Alteraciones

genéticas y factores epigenéticos pueden alterar este equilibrio y

producir diferentes grados de anomalías estructurales que se

manifestarán como malformaciones congénitas.

Dado que el espacio y el tiempo aparecen indisolublemente vinculados en

el desarrollo genoarquitectónico (la genética regula la estructura), vamos

a revisar los procesos y la cartografía de algunos genes que son

elementos clave para el desarrollo del tubo neural (esbozo del cerebro en

el embrión temprano), centrándonos principalmente en aquellos que

codifican información morfogenética: moléculas de señalización y factores

de transcripción; y daremos algunos ejemplos de cuadros

malformativos asociados a ellos mediante su notación con el código

numérico de la base de datos MIM (Mendelian Inheritance in Man).

El neuroepitelio de la placa y el tubo neural contiene los progenitores de

las células nerviosas —las neuronas y la glía— que en conjunto

formarán las estructuras operativas del cerebro.

11

Estos progenitores reciben información posicional, codificada por

gradientes de difusión (de distribución escalonada) de las moléculas de

señalización. Estas moléculas son producidas por la expresión de genes

en lugares precisos del embrión, dentro o cerca del SNC. Cada región de

epitelio que contiene el esbozo de un área del cerebro se denomina:

campo de desarrollo. Las señales moleculares difunden por el epitelio y

actúan sobre receptores específicos expresados en las células

neuroepiteliales, y regulan en cada lugar la expresión de un conjunto

específico de factores de transcripción. El conjunto de estos factores en un

grupo de progenitores determina su proliferación, neurogénesis y

diferenciación celular, y, finalmente, la aparición de conexiones y sus

propiedades funcionales (por eso a las señales que regulan su

expresión se les llama también señales morfogenéticas). Estos

progresos de codificación molecular evolucionan durante el desarrollo

desde un estado inicial con alta capacidad regulativa (adaptativa a

eventos distorsionantes) hacia estados más estables o definitivos, que

caracterizarán la identidad molecular de las poblaciones celulares

generadas en cada campo de desarrollo. La distribución en el espacio

de las señales morfogenéticas indica la topología de la región y va a

generar el catálogo de las diferentes lecturas posibles para cada grupo de

células progenitoras en la pared del tubo neural; es decir, el proceso

conocido de forma genérica como regionalización.3

Fig. 3. Desarrollo del SNC

12

2.2. ROMBENCEFALO: CEREBRO POSTERIOR

Está formado por:

Mielencéfalo

Metencéfalo

2.2.1. MIELENCEFALO

Es la vesícula encefálica más caudal y se diferencia en el bulbo raquídeo (médula

oblonga). Sus paredes laterales sufren cierta eversión tal como se abren las

conchas de una almeja, sin embargo, su estructura general es bastante parecida

a la médula espinal. Los neuroblastos de las placas alares migran a la capa

marginal en dirección ventrolateral para formar los núcleos olivares.

Ventralmente, las fibras corticospinales que descienden desde la corteza cerebral

(giro precentral) forman las denominadas pirámides. El pliegue protuberancial

hace que las paredes bulbares laterales se desplacen lateralmente y que la placa

del techo se extienda y adelgace considerablemente. Como consecuencia, la

cavidad del mielencéfalo (futuro IV ventrículo) toma forma romboide y los núcleos

motores pasan a ubicarse medialmente a los núcleos sensitivos.

Las placas alares y basales están bien definidas. La placa basal contiene 3

grupos de núcleos motores:

Eferente somático o medial

Eferente visceral especial o intermedio

Eferente visceral general o lateral.

13

Estos tres grupos originan los núcleos motores de los nervios craneales IX, X, XI y

XII que se ubican en el piso del cuarto ventrículo medial al surco limitante. La

placa alar contiene tres grupos nucleares sensitivos:

Aferente somático o lateral

Aferente visceral especial o intermedio

Aferente visceral general o medial.

Estos grupos neuronales forman los núcleos sensitivos de los nervios craneales

V, VII, VIII, IX y X y los núcleos gracilis y cuneatus.1,4

2.2.2. METENCEFALO

Incluye la región ubicada entre el pliegue protuberancial y el istmo del

rombencéfalo. La porción metencefálica ventral más una contribución celular de la

región alar del mielencéfalo originan el Puente (protuberancia), mientras la región

posterior conforma el cerebelo. El puente forma una importante vía nerviosa entre

la médula espinal y las cortezas cerebrales y cerebelosas.

Por otra parte, el cerebelo es un centro de coordinación de postura y

movimientos. La cavidad del metencéfalo forma la parte superior del futuro IV

ventrículo.

La formación del pliegue protuberancial produce el distanciamiento de las paredes

laterales del puente y la extensión de la sustancia gris del piso del IV ventrículo.

Los neuroblastos de las placas basales constituyen tres columnas de núcleos

motores:

Eferente somático medial

Eferente visceral especial

Eferente visceral general.

14

Ellos originan los núcleos motores de los pares V, VI y VII. La capa marginal de

las placas basales se expande y sirve de puente a fibras que conectan la médula

espinal con la corteza cerebral y cerebelosa; esto explica el nombre de "puente".

Las placas alares poseen 2 grupos sensitivos:

Aferente somático lateral

Aferente visceral general.

Ellos constituyen el núcleo sensitivo principal del n.trigémino, el núcleo espinal del

V par y los núcleos vestibulares del VIII par. Los núcleos pontinos se originan en

las placas alares del metencéfalo.1,4

2.2.3. CEREBELO

Cada placa alar se curva en su región dorsolateral en dirección medial para

formar los labios rómbicos. Estos labios aumentan de tamaño, se proyectan

caudalmente sobre la placa del techo del IV ventrículo y se fusionan en la línea

media. En la zona inferior del metencéfalo están muy separados. La compresión

cefalocaudal de los labios producto de la exageración del pliegue protuberancial

forma la placa cerebelosa que se superpone al puente y al bulbo raquídeo. En el

embrión de 12 semanas se observa una parte media (vermis) y dos laterales

(hemisferios). Inicialmente, la placa cerebelosa consta de las capas neuroepitelial,

del manto y marginal, pero luego algunas células neuroepiteliales emigran a la

superficie cerebelosa a formar la capa granulosa externa que consta de una zona

proliferativa superficial. Al sexto mes, la capa granulosa externa ya ha producido

células granulosas, células en cesto y células estrelladas que contactan con

células de Purkinje aún indiferenciadas. La corteza cerebelosa alcanza sus

dimensiones definitivas después del nacimiento. Los núcleos dentados y dentados

accesorios (emboliforme, globoso y fastigio) se presencian antes del nacimiento.

Posteriormente, los axones que salen de estos núcleos cruzan el mesencéfalo

para llegar al prosencéfalo y constituyen el pedúnculo cerebeloso superior.

15

El crecimiento axonal de las fibras corticopontinas y pontocerebelosas que

conectan las cortezas cerebral y cerebelosa conlleva la formación del pedúnculo

cerebeloso medio. Axones sensitivos provenientes de la médula espinal, núcleos

olivares y vestibulares forman el pedúnculo cerebeloso inferior.

2.3. MESENCÉFALO: CEREBRO MEDIO

El mesencéfalo constituye la vesícula encefálica que sufre menos modificaciones

durante el desarrollo del SNC. Sus paredes crecen de una manera uniforme,

estrechando su luz hasta dar lugar a un conducto denominado Acueducto de

Silvio, que unirá los futuros III y IV ventrículos. A cada lado, las placas basales y

alares del mesencéfalo están separadas por el surco limitante. Las placas alares y

del techo forman el Tectum.

A nivel del Mesencéfalo la Placa Alar formará en el adulto la Lámina

Cuadrigémina y la Placa Basal fromará los núcleos rojo y sustancia negra.

Algunos neuroblastos de las placas alares migran a la capa marginal del tectum y

forman agregados estratificados de neuronas sensitivas para formar la lámina

cuadrigémina, constituida por los Colículos superiores (anteriores): centros de

correlación y de reflejos para estímulos visuales y los Colículos inferiores

(posteriores): centros de relevo para reflejos auditivos

Los neuroblastos de las capas basales originan el núcleo rojo y probablemente la

Sustancia Nigra (Locus Niger). Además, cada placa basal tiene los neuroblastos

que darán origen a las motoneuronas a los nervios craneales III y IV. En la parte

anterior del mesencéfalo se desarrollan los denominados Pie de los Pedúnculos

Cerebrales, por la presencia de fibras que descienden desde la corteza cerebral a

centros motores inferiores del puente, bulbo y médula espinal (tractos

corticopontinos, corticobulbares y corticoespinales respectivamente).

16

2.4. PROSENCEFALO: CEREBRO ANTERIOR

2.4.1. DIENCÉFALO

El diencéfalo es la región anatómica del cerebro que se encuentra entre el tronco

encefálico y los hemisferios cerebrales. Se extiende por delante entre el agujero

interventricular y la comisura blanca posterior hacia atrás. Está limitado

lateralmente por la cápsula interna. En la línea media se encuentra el III ventrículo

el cual lo separa en dos regiones simétricas. El diencéfalo se divide en cuatro

zonas bien definidas que son las siguientes:

El tálamo El hipotálamo El subtálamo El epitálamo

2.4.1.1. EL TÁLAMO Y SUS CONEXIONES

Es la región más grande del diencéfalo, comprende una zona ovoide de sustancia

gris ubicada a ambos lados del tercer ventrículo del cual forma las paredes

laterales en la región más dorsal y posterior. El extremo anterior del tálamo forma

parte del agujero interventricular, mientras que el extremo posterior forma el

pulvinar. En el interior del tálamo se encuentra la lámina medular interna, en

forma de Y quien separa las tres regiones que se describen del tálamo con sus

respectivos núcleos. Estas son las regiones anterior, medial y lateral.

a) NÚCLEOS DEL TÁLAMO

La zona anterior del tálamo contiene el núcleo anterior el cual forma parte del

sistema límbico. Este participa en el procesamiento de las emociones y en

mecanismos de memoria reciente. El núcleo anterior recibe aferencias del

hipotálamo a través del tracto mamilotalámico y a su vez proyecta sus eferencias

a la corteza cingulada.

17

La zona medial del tálamo tiene el núcleo dorsomediano. Este núcleo tiene

amplias conexiones con la corteza prefrontal e hipotálamo. Este núcleo participa

en la integración de aferencias viscerales, olfativas, somáticas así como en

mecanismos que permiten percepciones subjetivas y emotivas.

La zona lateral del tálamo es la más extensa. En ella se describen dos bandas

nucleares, una banda dorsal y una banda ventral. En la banda dorsal se describen

los núcleos lateral dorsal, lateral posterior y el pulvinar, mientras que en la banda

ventral se describen los núcleos ventrales anteriores, ventral lateral, ventral

postero- lateral y ventral postero-medial.

Otros núcleos talámicos descritos son: los núcleos geniculados laterales, los

núcleos geniculados mediales, los núcleos reticulares, los núcleos intralaminares

y los núcleos de la línea media. Los núcleos ventral anterior y ventral lateral

juegan un rol importante en el procesamiento de la información motora, dado que

reciben aferencias del cuerpo estriado (VA) y del cerebelo (VL) y proyectan

respectivamente a la corteza premotora y a la corteza motora primaria. Los

núcleos ventral posterolateral y ventral posteromedial participan en el

procesamiento de la información exteroceptiva y propioceptiva proveniente del

territorio medular (lemnisco medial y haces espinotalámicos) y del territorio

cefálico (lemnisco trigeminal). Esta información es enviada luego a la

circunvolución postcentral o área somatosensorial primaria. Si se utiliza criterios

funcionales los núcleos talámicos se pueden clasificar en:

a) núcleos específicos, b) núcleos de asociación c) núcleos inespecíficos.

En los núcleos específicos se agrupan todos aquellos que reciben aferencias

sensitivas u otras que establecen circuitos bien definidos tanto para procesar

información sensitiva como motora que luego se proyecta a la corteza cerebral.

Entre estos están los núcleos geniculados laterales, geniculados mediales,

ventrales postero laterales, ventrales posteromediales, ventral anterior, ventral

lateral, y núcleo anterior del tálamo.

18

Los núcleos de asociación tienen conexiones recíprocas con áreas de asociación

cortical. Ellos son el pulvinar, el núcleo lateral posterior y lateral dorsal y el núcleo

dorsomediano.

Los núcleos inespecíficos son aquellos que establecen amplias conexiones con

otros núcleos del tálamo y otras regiones del sistema nervioso. Ellos son: los

núcleos intralaminares los núcleos reticulares y los núcleos de la línea media del

tálamo. Algunos aspectos funcionales del tálamo Las conexiones que el tálamo

establece con la corteza son siempre ipsilaterales, no existiendo conexiones

directas con la corteza del lado opuesto.

Se acepta que el tálamo participa en dos grandes grupos de sensaciones. Por un

lado estan las sensaciones discriminativas en que participan los sentidos

especiales como visión, audición, tacto, propiocención, dolor. Por otro lado están

las sensaciones afectivas en las cuales participan los núcleos dorsos medianos,

anteriores y reticulares. La afectividad que un individuo demuestra está

íntimamente ligada a su tono emocional. Por ejemplo el estar enfermo, o sentir

bienestar, el estar alegre o triste imprimen un sello distinto a la expresión de

afectividad. El nivel de desagrado o de agrado que cualquier estímulo produce en

una persona dependerá del estado emocional de ella. Así por ejemplo el mismo

estímulo doloroso, de temperatura o de tacto puede evocar una notable variedad

de respuestas subjetivas en el individuo.

2.4.1.2. HIPOTÁLAMO Y SUS CONEXIONES

Esta estructura se encuentra en la zona más anterior e inferior del diencéfalo. El

extremo anterior limita con la lámina terminalis, hacia dorsal y de delante atrás se

relaciona con la comisura blanca anterior y con el surco hipotalámico,

caudalmente delimita con el mesencéfalo, medialmente forma las paredes

laterales del III ventrículo y por último lateralmente está en contacto con el

subtalámo. El límite inferior está dado de adelante atrás por el quiasma óptico,

infundibulum y cuerpos mamilares. Núcleos del hipotálamo Los núcleos que se

describen están agrupados en dos regiones. Estas son la medial y la lateral. El

plano que separa estas regiones está dado por el tracto mamilotalámico y por los

pilares anteriores del fornix.

19

a) Zona medial En ésta se describen los núcleos:

1) Preóptico (parte de él también está en la zona lateral)

2) Paraventricular

3) Anterior

4) Dorsomedial

5) Ventromedial

6) Infundibular

7) Posterior.

b) Zona lateral En ésta se describen los núcleos:

1) Supraóptico

2) Supraquiamático (parte de él también está en la zona medial)

3) Laretal

4) Tuberomamilar

5) Tuberales laterales

6) Mamilares (parte de ellos también están en la zona medial)

c) Conexiones aferentes de hipotálamo El hipotálamo recibe múltiples conexiones aferentes relacionadas con funciones

viscerales, olfativas y del sistema límbico. Entre éstas tenemos:

1) Las aferencias viscerales y somáticas que llegan al hipotálamo como

colaterales de los sistemas lemniscales vía formación reticular.

2) Las aferencias corticales que llegan al hipotálamo directamente desde la

corteza frontal

3) Las aferencias provenientes del hipocampo vía fornix-núcleos mamilares.

4) Las aferencias del núcleo amigdaloide vía estría terminalis

5) Las aferencias del tálamo provenientes de los núcleos dorsomediano y de la

línea media

6) Las aferencias provenientes del tegmento mesencefálico.

7) Las aferencias provenientes de la retina al núcleo supraquiasmático.

20

d) Conexiones eferentes del hipotálamo

Estas son también muy numerosas y complejas. Entre ellas tenemos:

1) Eferencias mamilotalámicas hacia el núcleo anterior del tálamo, para luego

proyectarse al corteza cingulada.

2) Eferencias mamilo-tegmentales que permiten conexiones con la formación

reticular del tegmento mesencefálico.

3) Eferencias descendentes al tronco encefálico y médula espinal. Estas permiten

que el hipotálamo pueda influir en los centros segmentarios simpáticos y

parasimpáticos tales como: núcleo accesorio del oculomotor, núcleos salivatorios

superior e inferior, núcleo dorsal del vago, núcleos simpáticos del asta lateral,

núcleos parasimpáticos de la región intermedio lateral de la médula sacra. El

hipotálamo también establece conexiones con la hipófisis de dos maneras

diferentes. Una de ellas es a través del tracto hipotálamo-hipofisiario y la otra es a

través de un sistema porta de capilares sanguíneos. El tracto hipotálamo-

hipofisiario permite que las hormonas vasopresina y oxitocina, que son

sintetizadas por neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular

respectivamente, sean liberadas en los terminales axónicos que contactan con la

neurohipófisis. Estas hormonas actúan produciendo vasoconstricción y

antidiuresis (vasopresina) o contracción de la musculatura uterina y de las células

mioepiteliales que rodean los alveolos de la glándula mamaria (oxitocina), en la

mujer. El sistema porta hipofisiario, está formado por capilares que forman una

red que desciende al lóbulo anterior de la hipófisis. Este sistema porta lleva

factores de liberación hormonal que son sintetizados en el hipotálamo y cuya

acción en el lóbulo anterior de la hipófisis inducirá la producción y liberación de

hormonas tales como: adenocorticotrofina (ACTH), hormona folículo estimulante

(FSH), hormona luteinizante (LH), hormona tirotrófica (TSH), hormona del

crecimiento (GH), etc.

21

2.4.1.3. EL SUBTÁLAMO Y SUS CONEXIONES

La región subtalámica se encuentra entre el hipotálamo medialmente, la cápsula

interna lateralmente y el tálamo dorsalmente. En ésta zona encontramos el núcleo

subtalámico (la estructura de mayor tamaño) y la zona incerta. Los sistemas de

fibras que en esta región se describen están dados por: el ansa lenticularis, el

fascículo lenticularis y el fascículo subtalámico. El núcleo subtalámico tiene la

forma de un lente biconvexo. Sus principales aferencias provienen del segmento

lateral del globus pallidus, vía fascículo subtalámico. Por otro lado las eferencias

del núcleo subtalámico proyectan de vuelta al globus pallidus pero a su lámina

medial. La zona incerta es una banda de sustancia gris ubicada entre el tálamo y

el fascículo lenticular. Esta estructura se sabe que recibe conexiones de la

corteza cerebral motora primaria, sin embargo sus eferencias son aún

desconocidas.

2.4.1.4. EL EPITÁLAMO Y SUS CONEXIONES

Este comprende la glándula pineal, los núcleos habenulares y las estrías

medulares. La glándula pineal es una estructura que contiene neuronas, células

de glía y células secretoras especializadas llamadas pinealocitos. Estos últimos

sintetizan la hormona melatonina. Esta hormona además de inhibir la maduración

de espermatozoides y oocitos, es importante en la regulación de los ritmos

circadianos asociados a períodos de luz y oscuridad. La producción de melatonina

aumenta en la noche y disminuye en el día. También se ha descrito que la

melatonina es un potente antioxidante que ayuda a proteger el SNC. Los núcleos

habenulares son uno medial y uno lateral. Estos núcleos reciben aferencias de los

núcleos septales vía estría terminal y proyectan sus eferencias vía fascículo

retroflexus al núcleo interpeduncular.

22

2.4.2. TELENCEFALO

Es una estructura cerebral situada sobre el diencéfalo. Representa el nivel más

alto de integración somática y vegetativa.

Histológicamente, y desde un punto de vista embriológico y ontogénico, se

distinguen, dentro de la corteza cerebral (o córtex):

Neocorteza: Estas áreas constituyen la "capa" neuronal que recubre

los lóbulos prefrontal y, en especial, frontal, de los mamíferos. Se encuentra

muy desarrollado en los primates y destaca el desarrollo en el género Homo.

El neocórtex corresponde a aquella parte de la corteza en la que puede

reconocerse la estratificación en seis capas horizontales segregadas por la

célula tipo, neuronal de entrada, o célula densa.

Paleocorteza: La paleocorteza o corteza del bulbo olfatorio es la parte de

la corteza cerebral que corresponde a las áreas de terminación de las vías

olfatorias. En esta capa se encuentra el cerebro olfatorio. Junto con

la arquicorteza forma la allocorteza, estructura que conforma el 10% del

volumen total de la corteza cerebral humana.

Arquicorteza: La arquicorteza es una de las dos estructuras

del encéfalo que forman la allocorteza, junto a la paleocorteza o corteza

olfatoria. Todas estas estructuras suman un 10% de la corteza cerebral.

2.5. MORFOGENESIS CEREBRAL

La neurulación es un proceso fundamental de la embriogénesis, que

culmina en la formación del tubo neural después de un repliegue

progresivo de la placa neural temprana. En el embrión humano

transcurre entre los días 18 y 27 del desarrollo embrionario. La placa

neural se va curvando progresivamente debido a la formación de

regiones bisagra (en las que las células epiteliales modifican su forma

prismática para adoptar una forma piramidal) y procesos mecánicos

mediados por contactos del tubo neural con los tejidos circundantes.

23

La elevación de los pliegues neurales se establece a través de un

espacio, llamado el surco neural, que se convierte en el lumen del tubo

neural primitivo después del cierre del surco neural. El tubo neural se

cierra cuando los pliegues neurales se fusionan en la línea media

dorsal, estableciendo la placa del techo (roof plate) en el tubo neural. Este

cierre en humanos comienza en la región de unión entre el futuro tronco

cerebral y la médula espinal, y progresa hacia delante y atrás para

terminar con el cierre de los orificios anterior y posterior (neuroporos).

Además, en los pliegues neurales se generan las células especializadas

de la cresta neural, que originan parte del mesodermo de los arcos

branquiales, así como los progenitores neuronales y gliales del sistema

nervioso periférico (esto último junto con otros progenitores

procedentes de las placodas ectodérmicas cefálicas).

Fig. 4. A, B, E, F. Embriones humanos a diferentes estadios de desarrollo (d: días de gestación). C, visión anterior de un embrión por microscopía de barrido para evidenciar el neuroporo anterior. D, D’, cortes transversales del tubo neural, ilustrando en el dibujo la regionalización dorso-ventral. G, esquema del tubo neural anterior y los segmentos neuroméricos del cerebro embrionario.

24

El tubo neural temprano, en la mayoría de los vertebrados es una

estructura alargada y recta. Antes del final de la neurulación (entre los

días 25 y 35 del desarrollo embrionario), la porción más anterior del tubo

neural experimenta cambios morfológicos drásticos. En esta región se

desarrollan las tres vesículas primarias: el cerebro anterior

(prosencéfalo; Pros.), el cerebro medio (mesencéfalo; Mes.) y el

cerebro posterior (rombencéfalo; Romb.); el extremo anterior del tubo

neural se cierra y se evaginan lateralmente las vesículas ópticas

desde cada lado del prosencéfalo. En esta etapa temprana de

desarrollo llamada etapa de tres vesículas; días 30-35 del desarrollo,

el eje del tubo neural se curva considerablemente hacia la zona ventral

para formar las flexuras cefálica y cervical del tubo neural.

Posteriormente, el prosencéfalo se divide en el prosencéfalo

secundario (telencéfalo y el hipotálamo) y más caudalmente el

diencéfalo.

El descubrimiento de genes reguladores que se expresan en patrones

regionales restringidos en el cerebro anterior en desarrollo, ha

proporcionado nuevas herramientas para la identificación de los campos

de desarrollo en el esbozo cerebral, así como la definición de sus

propiedades moleculares e histogenéticas. Sobre la base de patrones

de expresión génica, junto con información morfológica, se han utilizado

dos modelos para interpretar el proceso de regionalización de la placa y

el tubo neural:

2.5.1. Uno topográfico o “modelo en columnas”: en gran medida

construido con el objetivo de salvar la clásica interpretación de las

regiones cerebrales de acuerdo a la localización de los surcos del

diencéfalo en cuatro zonas longitudinales: columnas de Herrick.

2.5.2. Modelo topológico segmentario: conocido como el “modelo

prosomérico”, construido sobre la evidencia de una serie de divisiones

25

transversales del tubo neural, que se sobreponen a las zonas primarias

longitudinales descritas por Hiss.

El modelo prosomérico es más consistente con los recientes datos

morfológicos, moleculares y experimentales, que por otro lado, no

pueden ser totalmente explicables en términos de las zonas

longitudinales de Herrick.

Fig. 5. Modelo prosomérico

El paradigma prosomérico propone que el cerebro anterior embrionario

se subdivide en un patrón de cuadrícula donde los patrones

moleculares longitudinales (columnas) y transversales (segmentos)

se intercalan para definir los campos de desarrollo.

Este plan general del patrón segmentario, con una organización

fundamental cartesiana es reconocible en el primordio neural de todos

los cordados, por lo que como conquista evolutiva debió significar un

gran avance funcional y adaptativo.

Variaciones en los mecanismos genéticos que regulan el desarrollo

de este plan, producen cambios de la estructura o deformaciones, y

son el origen de las diferencias estructurales entre los cerebros de las

diferentes especies de vertebrados.

26

Como resultado, el número de zonas longitudinales y segmentos

transversales, y sus subdivisiones principales, son constantes en

todos los cerebros de vertebrados, permitiendo una fácil comparación

de la topología cerebral entre las especies, así como una mejor

extrapolación de los mecanismos causales. El modelo hace hincapié en

los patrones compartidos, y puede ser fácilmente utilizado para

estudiar los procesos diferenciales de desarrollo, así como identificar

los patrones patológicos (como fenotipos mutantes).

Señales morfogenéticas con patrones espacio-temporales precisos

distribuidos en el eje ventro-dorsal, regulan la especificación molecular y

el destino diferenciativo de estos progenitores. Esto se conoce como

patrón dorso-ventral (DV), que da lugar a las zonas longitudinales o

columnas neuroepiteliales. Todos los segmentos neurales comparten este

patrón básico DV, con independencia de su posición antero- posterior.

Este patrón básico común repetido es lo que se entiende como

distribución metamérica.

Los límites transversales subdividen el tubo neural en una serie

constante de segmentos antero- posteriores o neurómeros. Como

resultado de una expresión genética diferencial (regulada, como

veremos más adelante, por señales morfogenéticas), cada uno de

estos campos regula de forma independiente la dinámica de

proliferación e histogénesis en sus progenitores. En el prosencéfalo hay

tres prosómeros diencefálicos (P1-P3), además del prosencéfalo

secundario, que presenta una segmentación incompleta. En el

rombencéfalo, los segmentos se denominan rombómeros (R1 a R11,

contando el istmo [I] como r0) y el mesencéfalo está formado por dos

mesómeros (M1 y M2).

El modelo prosomérico ha dado a conocer el significado morfológico

de numerosos patrones de expresión génica en el cerebro anterior.

Estos patrones regulan la generación de dominios de progenitores con

27

propiedades histogenéticas diferentes y que son la base de la

diversidad neuronal y estructural del cerebro adulto.

2.6. MECANISMOS MOLECULARES QUE CONTROLAN LA REGIONALIZACION DORSOVENTRAL

La especificación del destino molecular diferencial de las regiones

longitudinales y transversales en el neuroepitelio, implica patrones de

señalización posicional a lo largo de los ejes mediolateral (ML) y antero-

posterior (AP) de la placa neural. Debido a la neurulación, el patrón ML en

la placa neural es topológicamente equivalente al patrón DV en el tubo

neural.

Fig. 6. A, esquema de las interacciones verticales y planares durante la inducción de la placa neural; B, en una visión lateral del tubo neural se han representado los organizadores secundarios y sus influencias morfogenéticas mediante flechas que representan la distribución de las moléculas señal.

28

2.6.1. VENTRALIZACION

Nuestro conocimiento de los procesos ventralizantes está

fundamentalmente basado en los resultados obtenidos del estudio de la

regionalización DV de la médula espinal, que se deriva de la parte

posterior (caudal) de la placa neural. Moléculas señalizadoras producidas

por los tejidos subyacentes no neurales (como es el mesodermo axial)

especifican la identidad ventral de las diversas áreas neurales supra-

yacentes.

Esta señalización ventral está representada por la expresión del gen Sonic

Hedgehog (SHH; 7q36.3; Holoprosencefalia: MIM:120200, 142945,

611638, 269160, 147250), que se expresa en la notocorda

(mesodermo axial) y codifica para una proteína secretable que, a

través de un gradiente de difusión, actúa como morfógeno del tubo

neural ventral. La proteína SHH es primero secretada por la notocorda,

induciendo su propia expresión en la línea medial de la placa neural (lo

que se convertirá en la placa del suelo). La activación de la señal mediada

por SHH confiere a esta región una identidad de placa del suelo y la

capacidad de funcionar como una fuente secundaria de morfógeno

ventralizante. En el polo rostral de la placa y tubo neural, la notocorda

termina ejerciendo una actividad ventralizante que de forma radial, y junto

con la actividad del mesodermo precordal (placa precordal), van a

influenciar el especial desarrollo del diencéfalo basal (tegmento

diencefálico) y el hipotálamo (placa basal del prosencéfalo secundario).

2.6.2. DORSALIZACION

Respecto a las señales dorsalizantes que especifican los territorios alares,

experimentos de ganancia de función (expresión inducida de genes) y

datos de mapeos de expresión genética, han demostrado que sus

moléculas señalizadoras son miembros de la superfamilia de TGF-b,

como BMP4 (14q22.2; Anoftalmia-microftalmia y alteraciones de la línea

29

media; MIM 112262) y BMP7 (20q13.31), o de la familia Wnt

(WNT1;12q13.12).

Estas señales son producidas por el ectodermo perineural primero, y

más tarde por la placa del techo.

BMPs y Wnts se expresan en la placa del techo, difunden por las

regiones dorsales del tubo neural y junto con las señales ventralizantes

(principalmente la señal SHH), establecen un código donde la

combinación molecular implica información posicional a lo largo del eje

DV en el tubo neural. Recientemente, el producto del gen Fgf8 ha sido

identificado como un factor necesario para el normal desarrollo de la

placa alar diencefálica y telencefálica, mediante la interacción a nivel local

con los genes Wnt1 y Wnt3a.

El resultado de este proceso de regionalización DV, que afecta a todo el

tubo neural, es la especificación de las cuatro zonas básicas

longitudinales de la pared neuroepitelial: las placas del suelo, basal, alar

y del techo. Estos cuatro territorios van a generar todas las estructuras

neurales presentes en el eje transversal (es decir, en una rodaja) del

cerebro:

A) La placa del suelo formará una glía radial especial que se

mantiene durante mucho tiempo, incluso después del desarrollo.

Produce, además de Shh, moléculas guía (como las netrinas; NTN;

17p13.12) atrayentes para los axones comisurales ventrales y, en

algunas regiones especiales también atrae poblaciones

neuronales. La placa del suelo del rombencéfalo produce las

neuronas de los núcleos del rafe y en el mesencéfalo las de la

sustancia negra y el área tegmental ventral.

B) La placa basal va a originar las regiones eferentes (de salida) para

realizar la actividad del SNC sobre los otros órganos del cuerpo

como son: las neuronas motoras y las interneuronas, que regulan

las actividad motriz y la integración sensitivo-motora, las regiones

de control y las neuronas eferentes del sistema nervioso

30

autónomo, así como el control de las secreciones glandulares

(principalmente a través del hipotálamo y la neurohipófisis).

C) La placa alar es donde se desarrollan los centros de procesamiento

sensorial y las funciones neurales de análisis e integración más

avanzadas. Su desarrollo es paralelo al aumento de complejidad

estructural y funcional de los cerebros. La placa alar del

prosencéfalo secundario es el telencéfalo, donde el desarrollo de la

corteza cerebral es el proceso de mayor variabilidad evolutiva del

cerebro de vertebrados. La corteza cerebral, en paralelo al

desarrollo de la placa alar del diencéfalo (el tálamo), marca las

mayores diferencias en las funciones cerebrales, con la aparición de

las funciones mentales en algunas especies.

D) La placa del techo va a desarrollar las comisuras dorsales, muy

importantes en el prosencéfalo, donde se desarrollan el cuerpo

calloso, la comisura del hipocampo, las comisuras anterior y

posterior. También son derivados de la placa del techo los plexos

coroideos y la glándula pineal.3

2.7. MECANISMOS MOLECULARES QUE CONTROLAN LA REGIONALIZACION ANTEROPOSTERIOR

La regionalización en el eje AP es el proceso que conduce a la

generación de los distintos territorios transversales del tubo neural. Hay

evidencias de que en la placa neural ya van apareciendo patrones

moleculares diferenciales a lo largo del eje AP durante la gastrulación.

Señales moleculares verticales propagadas desde tejidos subyacentes

(mesodermo y endodermo) y señales planares actuando desde el

organizador primario (el nodo) así como desde el ectodermo, van a

contribuir a la especificación AP del tubo neural.

31

La primera señal induce diferenciación hacia el cerebro anterior y el

mesencéfalo. La molécula señal es la proteína de Cerberus (CER1;

9p22.3) que regula la expresión de los factores de transcripción: Lim1

(LHX1; 17q12) y Otx2 (OTX2; 14q22.3; Microftalmia; MIM: 610125,

613986, 610125). Estos factores son moléculas clave para el desarrollo

del organizador endomesodérmico anterior y están implicados en sus

efectos sobre el neuroectodermo. Alteraciones de la función de

cualquiera de estos genes producen embriones que carecen de

cerebro anterior y mesencéfalo en los modelos animales, y alteraciones

oculares y del telencéfalo en humanos.

Más tarde, señales secundarias ejercen una influencia posteriorizante

sobre la placa neural, lo que permite la inducción del rombencéfalo y la

médula espinal. Las moléculas candidatas para esta actividad

posteriorizante incluyen el ácido retinoico, Fgf2 (FGF2; 4q27-q28) y la

señalización de Wnt. Estas moléculas regulan la expresión de los genes

de la familia Hox. En los mamíferos, esta familia de genes está

compuesta por 39 genes estrechamente relacionados con la codificación

de factores de transcripción, organizados en cuatro grupos o clusters

homólogos, los grupos: A (7p15.2), B (17q21.32), C (12q13.13), y D

(2q31.1). Los genes Hox presentan un límite anterior de expresión muy

definido, que identifica el límite entre campos de desarrollo en el

rombencéfalo y médula espinal. La combinación de las expresiones

de los genes Hox va segmentando molecularmente el neuroepitelio

de estas regiones en rombómeros y mielómeros, así como el resto de los

derivados mesodérmicos y endodérmicos, donde también se expresan.

El conjunto de genes Hox expresados en un determinado segmento

corporal o cefálico (código Hox) regula la expresión de otros genes de

manera particular para la región, determinando sus características

estructurales y funcionales específicas.

32

2.8. ¿CÓMO SE CONTRUYE LA COMPLEJIDAD DEL CEREBRO?

Como hemos visto, la regionalización de la placa neural anterior es el

resultado de la superposición de múltiples patrones temporo-espaciales

de expresión de genes del desarrollo, que regulan los principales

procesos del desarrollo neural: proliferación, migración y diferenciación

celular. La combinación de los patrones en los ejes DV y AP genera la

red de primordios de las áreas cerebrales. Por lo tanto, los campos del

desarrollo regularán sus programas de proliferación y diferenciación en

función de la información posicional, codificada en forma de expresión de

un grupo específico de genes para cada campo. Debemos ahora

conocer cuáles son los mecanismos que se van a activar para producir

diversidad en el interior de un campo del desarrollo. El mapa resultante

será una representación cartesiana de los esbozos de los territorios

cerebrales, en las dos dimensiones topológicas principales del epitelio

neural. En el interior de los esbozos cada célula progenitora adopta

programas de desarrollo específicos según su identidad molecular.

Fig.7 A, representación esquemática de patrones de expresión génicos sobre el plano segmentario del tubo neural; B, campos morfogenéticos en el modelo prosemérico. Los gradientes de color representan la señalización vehiculada por señales morfogenéticas que activan

33

cascadas génicas, representadas por flechas; los símbolos (+) representan activación y los (–) represión de la expresión del gen diana.

Sobre este mapa cartesiano de información posicional, la identidad

neuronal o glial es adquirida por las células neurales, que sufren una

restricción progresiva de su potencial histogénetico, bajo el control de su

programa genético y la influencia de las señales ambientales de origen

local. Estas señales ambientales tienen carácter morfogenético y se

producen en lugares específicos en el tubo neural, que son conocidos

como organizadores secundarios. Estas regiones expresan genes que

codifican moléculas señalizadoras, que difunden dentro del campo de

desarrollo, estableciendo las identidades regionales y la polaridad de las

células neuroepiteliales. El establecimiento de gradientes de difusión

para estas señales morfogenéticas se interpreta en términos de

regulación diferencial de la transcripción genómica de las células dentro

del campo del desarrollo sobre el que actúan, regulando las identidades

neuronales a lo largo de los ejes AP y DV.

Tres regiones de la placa y el tubo neural se han identificado como

organizadores secundarios: el polo neural anterior (ANR; a nivel de los

bordes del neuroporo anterior en el techo del prosencéfalo secundario),

la zona limitante intratalámica (ZLI; en el diencéfalo entre tálamo y

pretálamo) y el organizador del istmo (ISO; entre las vesículas

mesencefálica y rombencefálica). Son bien conocidos los procesos

moleculares y celulares que subyacen a la actividad del ISO, controlando

el desarrollo mesencefálico por delante y del cerebelo por detrás. La

señal morfogenética del ANR y el ISO es Fgf8 (FGF8; 10q24.32;

Síndrome de Kallmann; MIM: 612702). El gradiente de difusión de Fgf8

en el neuroepitelio actúa sobre receptores específicos y regula el

desarrollo de las regiones anteriores de la corteza cerebral, así como el

mesencéfalo y cerebelo (respectivamente). Se sabe menos sobre la

regionalización diencefálica y la función reguladora de la ZLI. La

molécula señalizadora de la ZLI es Shh, cuya actividad tiene también

34

distribución gradiental para modular la expresión local de marcadores

regionales en el tálamo.

CAPITULO 3

3.1. PARES CRANEALES

Hacia la cuarta semana del desarrollo ya se observan los núcleos de los 12 pares

craneales. Todos los nervios excepto el olfatorio (I) y el óptico (II) emergen del

tronco encefálico, y de éstos sólo el oculomotor (III) emerge de fuera de la región

del rombencéfalo. En el rombencéfalo, los centros de proliferación en el

neuroepitelio establecen ocho segmentos distintos, los rombómeros. Éstos

originan los núcleos motores de los pares craneales IV, V, VI, VIl, IX, X, XI y XII.

El establecimiento de este patrón segmentario es al parecer dirigido por

mesodermo obtenido en los somitómeros bajo el neuroepitelio de revestimiento.

Las neuronas motoras de los núcleos craneales se hallan dentro del tronco

encefálico, aunque los ganglios sensitivos están fuera del cerebro. De este modo,

la organización de pares craneales es homóloga a la de los nervios raquídeos,

aunque no todos los pares craneales contienen fibras motoras y sensitivas.

Los ganglios sensitivos de los pares craneales se originan a partir de placodas

ectodérmicas y células de la cresta neural. Entre las placodas ectodérmicas se

incluyen la nasal, la ótica y cuatro placodas epibranquiales representadas por

engrosamientos ectodérmicos dorsales a los arcos faríngeos. Las placodas

epibranquiales contribuyen a la formación de ganglios para los nervios de los

arcos faríngeos (V, VII, IX y X). Los ganglios parasimpáticos (viscerales eferentes)

proceden de células de la cresta neural y sus fibras son transportadas por los

pares craneales IlI, VII, IX y X.

35

CONCLUSIONES

El sistema nervioso central se forma a partir del ectodermo embrionario.

En la 3° semana pasa por las etapas de placa, surco, y tubo neural, tiene

dos porciones bien definidas una anterior dilatada en forma de tres

vesículas que formarán el encéfalo y otra posterior tubular que formará la

médula espinal.

En la 5° semana el embrión tiene cinco vesículas encefálicas: El

telencéfalo y el diencéfalo derivados del prosencéfalo, el mesencéfalo que

permanece indiviso, y el metencéfalo y mielencéfalo que derivaron del

rombencéfalo. El tubo neural está formado ahora por tres capas: el

neuroepitelio ventricular, la capa del manto o sustancia gris y la capa

marginal o sustancia blanca.

La inducción molecular del desarrollo de SNC está dada principalmente por

la expresión del gen Sonic Hedgehog; la proteína SHH, factores de la

superfamilia TGF-b, la familia WNT y la expresión de genes de la familia

HOX.

36

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Panamericana. 2012.

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37